A história do bairro e do distrito de mesmo nome confundem-se. Entre os bairros setentrionais de além-Tietê, a Freguesia do Ó destaca-se por ser um dos mais antigos. Suas origens remontam a diversas propriedades rurais paulistanas.

A denominação de "Freguesia" foi dada ao bairro a partir de um decreto da rainha de Portugal, Dona Maria I, em 15 de setembro de 1796, quando a Vila de São Paulo contava com apenas uma Freguesia - a da Sé. No regime do "Padroado", ao dividir a Freguesia da Sé em três partes, ficou assim constituida a Vila do São Paulo: Freguesia da Sé, Freguesia da Penha e Freguesia de Nossa Senhora do Ó.

Nossa Senhora da Expectação era a Santa de devoção do Bandeirante Manuel Preto. O invocativo Ó faz parte de sete antífonas cantadas durante a novena que é realizada todos os anos, durante os dias 17 e 24 de dezembro, como preparação para o Natal. Nossa Senhora da Expectação é o título dado a Maria que está na expectativa da chegada do Menino Jesus.

A Igreja diz no vocativo: Ó Sabedoria... Ó Adonai... Ó raiz de Jessé... Ó Chave de Davi... Ó Sol nascente... Ó Rei das Nações... Ó Emanuel...! O mesmo invocativo tornou-se inspiração para a canção "Punk da Periferia", de Gilberto Gil.

A honraria foi a única que se manteve no nome oficial dentre os bairros paulistanos, e que foi concedida como uma forma de divisão do Episcopado, facilitando assim a vida dos fiéis moradores de bairros longínquos, que não mais precisariam se deslocar por horas para receberem amparo religioso. Os demais bairros, como o Brás, Penha e Santo Amaro, aos poucos deixaram de usá-lo nos nomes, e a Freguesia de Nossa Senhora do Ó passou a ser chamada simplesmente de "Freguesia do Ó".

O primeiro registro de ocupação das terras do bairro remonta ao bandeirante Manuel Preto na década de 1580, que teria tomado posse do lugar com sua família e índios escravos. Seu primeiro nome Citeo do Jaragoá e suas terras incluíam o Pico do Jaraguá (onde se acreditava haver ouro), além das terras correspondentes aos atuais bairros de Pirituba, Jaraguá e Limão.

.Em 1610, Manuel Preto solicitou à sede da paróquia autorização para erguer uma capela em honra de Nossa Senhora do Ó, que deu nome ao lugar. Manoel e sua esposa, Águeda Rodrigues, após obterem despacho favorável em 29 de Setembro de 1615, ao requerimento de provisão que fizeram, pelo motivo de não poderem cumprir suas obrigações religiosas na vila, juntamente com sua gente, iniciaram a construção da capela dedicada à virgem sob a denominação de Nossa Senhora da Esperança ou da Expectação.